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Témoignage du lauréat du Prix Michel Benech du Concours de l'Innovation 2001 :
Bernard Meunier, Anne Robert, Françoise Benoit-Vical, Odile Dechy-Cabaret

Les TRIOXAQUINES®
nouvelles molécules duales antipaludiques

En quoi consiste l'innovation primée ?

Il s'agit de développer de nouveaux agents antipaludiques (antimalariques) curatifs, actifs par voie orale sur Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine, et de faible coût.
Ce projet a démarré à la suite de l'étude, dans notre équipe, du mécanisme d'action de l'artémisinine, composé antipaludique extrait d'une plante chinoise. En effet, l'artémisinine, grâce à une structure endoperoxyde, est capable d'alkyler l'hème qui est probablement une cible de ce composé in vivo, et ces propriétés alkylantes sont responsables de l'effet antipaludique. Cependant, l'artémisinine a une faible durée de vie in vivo, ce qui induit un taux de rechutes élevé lorsqu'elle est utilisée en monothérapie. Pour limiter les risques de résistance, nous avons choisi d'associer deux motifs pharmacologiquement actifs et complémentaires, dans une molécule simple et peu coûteuse :

  • un résidu quinoléine, présent dans la chloroquine ou la quinine, s'accumulant dans le parasite,
  • un endoperoxyde ou trioxane, présent dans l'artémisinine, alkylant de l'hème et/ou des protéines parasitaires.

Les premiers résultats sont extrêmement prometteurs puisque les trioxaquines sont actives in vitro et in vivo par voie orale chez la souris.
C'est ainsi qu'a été conçue et synthétisée une nouvelle famille de composés antipaludiques, les trioxaquines®, molécules duales quinoléine-trioxane.
C'est une bithérapie covalente ou... un fusil à deux coups, thérapeutique réellement innovante pour une maladie infectieuse majeure.

A quoi sert-elle ? Quelles sont les applications dans la vie de tous les jours ?

Le paludisme, l'une des premières causes infectieuses de mortalité, est responsable de 2 à 3 millions de morts par an, principalement des enfants de moins de cinq ans, en Afrique. Les pays actuellement contaminés sont tous ceux de la zone intertropicale, soit 40% de la population mondiale, et parmi les pays contaminés, il en est peu qui échappent à la résistance. De plus,
la zone endémique s'étend rapidement, et des pays desquels le paludisme avait été éradiqué pourraient être de nouveau contaminés dans un futur proche (sud des États-Unis et de l'Europe). Les personnes, originaires de pays occidentaux, effectuant des voyages d'affaires ou touristiques dans les pays d'endémie, sont également susceptibles d'être contaminés.

Un organisme interface vous a-t-il accompagné dans cette démarche ?

Le brevet sur les trioxaquines a été déposé par le CNRS en avril 2000 par l'intermédiaire de sa filiale d'innovation FIST. Ce brevet a été étendu en avril 2001 à 106 pays. Le CNRS a accordé à PALUMED S.A. une licence internationale exclusive sur le brevet « trioxaquines » en juillet 2001.
PALUMED est une jeune société fondée en décembre 2000 par 9 personnes pour assurer le développement pré-clinique des trioxaquines. Les 4 inventeurs des trioxaquines sont parmi les co-fondateurs de PALUMED. Le « tour de table » de PALUMED est en cours d'achèvement, l'IRDI et l'ANVAR se sont engagés à soutenir ce projet. Le démarrage effectif de l'entreprise, installée à Ramonville, se traduira début 2002 par l'embauche locale de 6 à 8 personnes.
Les liens entre notre groupe de recherche et le service de Parasitologie du CHU de Rangueil ont également permis le développement de ce projet.
Ce travail a été financé par le Ministère de la Recherche sous forme d'une bourse de Doctorat. De plus, le recrutement par l'INSERM en janvier 2001 d'une jeune parasitologue affectée dans notre équipe, au Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS, montre l'importance donnée par les organismes publics de recherche à ce sujet.

Combien de temps a-t-il fallu pour mettre au point cette nouvelle technologie ?

L'idée de mettre au point de nouveaux antipaludiques date du début de nos travaux sur le mécanisme d'action de l'artémisinine, en 1996. A partir de la fin de 1998, nous avons mis à profit ces études de mécanisme pour concevoir et synthétiser les premières trioxaquines, puis tester leur efficacité biologique. Le brevet français a été déposé en avril 2000, puis l'extension internationale à 106 pays en avril 2001.
En décembre 2000, la société PALUMED a été fondée pour assurer le développement des trioxaquines sous licence exclusive.

A votre avis, quelles sont les raisons qui sont à la base d'une réussite comme celle-là ?

Dans ce projet, nous avons utilisé des connaissances et un savoir-faire de recherche fondamentale pour imaginer et fabriquer de nouveaux composés antipaludiques. Ceci a été possible grâce à une approche mettant en jeu des disciplines différentes : chimie (mécanisme et synthèse), biologie, parasitologie.
Ensuite, la collaboration entre notre Laboratoire et le Service de Parasitologie du CHU de Rangueil a permis d'obtenir ces premiers résultats. A partir du début 2002, le démarrage de PALUMED grâce à l'IRDI et à l'ANVAR, permettra l'optimisation des trioxaquines et les essais pré-cliniques.

FIST
France Innovation Scientifique et Transfert

IRDI
Institut Régional de Développement Industriel

ANVAR
Agence Nationale de Valorisation de la Recherche

Bernard Meunier, Anne Robert, Françoise Benoit-Vical, Odile Dechy-Cabaret
Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS
205 route de Narbonne
31077 Toulouse cedex 4
Tel : 05 61 33 31 46
E-mail : bmeunier@lcc-toulouse.fr